Kristinuskon historian suurin murhenäytelmä on Idän ja Lännen kirkon ero. Kysymys oli pitkästä kehityksestä, joka alkoi jo ennen Kalkedonin kiistaa. Poliittiset ja kulttuuriset olosuhteet pidensivät etäisyyttä barbaarien valtaan joutuneen Länsi-Rooman ja hellenismin perintöä jatkaneen Itä-Rooman välillä. Lännessä ei 500-luvulla osattu kreikkaa tai tunnettu itäisiä kirkkoisiä, eikä Idässä luettu latinaa tai latinaksi kirjoittaneita kirkkoisiä. Hippon piispa Augustinus loi läntisen teologian myöhemmän ajattelun perustan, mutta Idässä hänet nähdään arveluttavana uutuuksien esittäjänä.
Erityisesti Augustinuksen ihmiskuva ja opetus perisynnistä ovat saaneet sekä aikalaisten että myöhempien ortodoksisten teologien tuomion. Espanjassa puolestaan ilmaantui 700-luvulla lisäys Nikean-Konstantinopolin uskontunnustuksen tekstiin. Sana ”Filioque” eli ”ja Pojasta”, lisättiin kohtaan, jossa puhutaan Pyhän Hengen lähteestä. Se oli tarkoitettu vastaukseksi adoptionistiseen oppiin, jonka mukaan jumalallinen Kristuksessa on adoption tulosta, eikä Hän ole samaa olemusta kuin Isä. Ongelmaksi muodostui puuttuminen uskontunnustuksen tekstiin, joka oli ekumeenisissa synodeissa todettu muuttamattomaksi, sekä vaikeus ymmärtää filioque-lisäyksen teologisia perusteita.
Yhteyden katkeamista varhaisempien vuosisatojen ajatteluun kuvaa se, että pian lännessä väitettiin lisäyksen kuuluvan alkuperäiseen tunnustukseen ja ”kreikkalaisten” jättäneen sen pois. Vähitellen kanssakäymisen hiipuessa eroja ilmaantui lisää, kuten opetus kiirastulesta, kysymys happamattoman tai hapatetun leivän käytöstä ehtoollisessa, lännessä kehitetty käsitys kolmesta pyhästä, jumalanpalvelukseen sopivasta kielestä ja siellä papeilta vaadittu sitoumus selibaattiin. Paavin asema universaalina piispana oli monella tavalla erimielisyyden taustalla, ja kristittyjen ykseyspyrkimysten isona kompastuskivenä se on säilynyt nykyaikaan asti. Lännen ja Idän eron symbolisina etappeina on pidetty kahta ajankohtaa: patriarkka Fotioksen kiistaa vuonna 867 ja patriarkka Mikael Kerularioksen skismaa vuonna 1054, mutta kumpikaan ei merkinnyt kertakaikkista välirikkoa. Lännen ja Idän kirkkojen ero vakiintui lähes tuhatvuotisen kehityksen aikana, kunnes kristityt eivät enää mieltäneet kuuluvansa samaan kirkkoon kaikkialla maailmassa.
Neljäs ristiretki vuonna 1204 tuhosi Konstantinopolin täydellisemmin kuin mikään ennen tai jälkeen, turkkilaiset mukaan luettuina. Kaupunkiin asetettiin latinalainen patriarkka, joka väistyi vasta Itä-Rooman keisarikunnan palattua sinne vuonna 1261. Sen seurauksena kirkkojen ero oli 1300-luvulle tultaessa tosiasia. Länsieurooppalaisten ryöstöretket ja latinalaisten piispojen asettaminen vanhojen patriarkaattien alueella Lähi-idässä heikensivät lopullisesti Itä-Rooman ja jättivät perinnöksi lännen ja idän kristittyjen katkeran eron sekä islamin ja kristinuskon vihollisuuden.
Kirkon ykseyden ihanne kuitenkin säilyi. Ekumeeninen synodi oli ykseyden tavoittelemisen menetelmänä vielä 1200- ja 1400-luvuilla. Lännen ja idän eron korjaamiseksi ryhdyttiin vielä kahteen merkittävään yritykseen: Lyonin synodiin vuonna 1274 ja Ferrara-Firenzen synodiin vuonna 1438–39. Molempien epäonnistuminen johtui hankkeiden poliittisista perusteista, jotka määräsivät kirkon ykseyspyrkimysten tahdin. Teologinen debatti käytiin filioquen ja kiirastulen ympärillä, mutta olennainen kysymys taustalla oli paavin asema ja sen suhde synodin arvovaltaan. Unioni julistettiin molemmissa synodeissa, mutta merkitys jäi vähäiseksi kirkon elämälle sekä idässä että lännessä. Firenzessä julistettu ykseys syrjäytyi Konstantinopolin valtauksen ja Itä-Rooman keisarikunnan lopullisen tuhon seurauksena vuonna 1453. Suurilla keskiajan kristillisillä johtohahmoilla, kuten paavi Gregorius VII ja Innocentius III, sekä joillakin Bysantin keisareilla oli taju siitä, että kirkon missio maailmassa edellyttää sen ykseyttä. Harvat muut näkivät pitemmälle kuin oman paikallisen tilanteensa.